2020 - Financé par l’AFE
Etude Pilote en Ouvert Evaluant l’Efficacité de la Stimulation non invasive
du Nerf Vague
La stimulation non invasive du nerf vague (SNV) permet une modulation des noyaux mono-
aminergiques du tronc cérébral via ses projections centrales, notamment sur les noyaux
cholinergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques [Frangos et al 2015 ; Jacob
SN and Nienborg H, 2018] qui sont potentiellement impliqués dans la physiopathologie du SJSR et la
dépression [Thireau J et al 2017 ; Kumru H et al 2016]. Dans cette étude pilote, nous émettons
l’hypothèse qu’un traitement adjuvant par SNV pourrait être bénéfique sur les symptomes des
patients souffrant de SJSR sévère pharmaco-résistants. L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité de
la SNV sur la diminution de la sévérité du SJSR (évaluée par le score IRLSS) chez des patients atteints
d’un SJSR sévère (IRLS >20) en échec thérapeutique. Les patients bénéficieront de séances de SNV à
raison d’une séance par semaine pendant 8 semaines. Une réduction significative du score IRLSS sera
le critère de jugement principal de l’étude. Nous évaluerons également entre autres, les scores
d’anxiété et dépression (HAD) et de la qualité de vie.
Originalité et caractère innovant :
La stimulation du nerf vague (SNV) est un traitement innovant qui n’a pas encore été étudié chez les
patients atteints d’un syndrome des jambes sans repos. Bien que la littérature disponible soit très
limitée, une étude de cas a rapporté l’efficacité de cette technique chez un patient présentant un
SJSR et une dépression comorbide [Merkl A et al 2007]. Des dysfonctionnements spécifiques du
système sympatho-vagale ont été décrits chez les patients souffrant du SJSR [Thireau J et al 2017]. Le
nerf vague dispose de projections centrales capables de moduler le fonctionnement des principaux
noyaux des systèmes monoaminergiques cérébraux : dopaminergiques, serotoninergiques,
noradrénergiques et cholinergique [Frangos et al 2015 ; Jacob SN and Nienborg H, 2018]. De manière
empirique, nous avons proposé ce traitement à une patiente en échec des thérapeutiques
habituelles avec une amélioration clinique permettant une diminution du traitement par agoniste
dopaminergique chez cette patiente. Aucune étude de la SNV chez les patients atteints de syndrome
des jambes sans repos n’est actuellement en cours à notre connaissance (clinicaltrials.gov).
Description du projet scientifique
Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est une pathologie fréquente (environ 3.9% à 14.3% de la
population générale), responsable d’une altération de la qualité du sommeil, la qualité de vie et de
troubles anxio-dépressifs [Ohayon 2012]. Le diagnostic est clinique et repose sur les critères
identifiés par l’ICSD3 : la présence de sensations agaçantes dans les jambes et parfois dans les bras
qui sont aggravées par l’immobilité, soulagées par les mouvements et ont un profil circadien avec
une aggravation le soir. La gravité du syndrome des jambes sans repos est évaluée par le score sur
l’IRLSSS : un score >20 est considéré sévère [Allen RP et al 2014]. En l’absence de carence martial un
traitement par agoniste dopaminergique peut être proposé en première ligne. En deuxième
intention, un traitement par alpha-2-delta ligands ou opiacé peut être proposé [Chenini et al 2018].
Malgré les différentes options thérapeutiques disponibles, le traitement médical n’est pas toujours
complètement efficace avec la persistance de symptômes malgré une posologie maximale [Massey
TH and Robertson NP 2020]. L’utilisation de posologie maximale d’agonistes dopaminergiques de
demi-vie courte expose par ailleurs au risque de développer un syndrome d’augmentation (7% par an
avec 70 – 80% à 10 ans) qui nécessite souvent un changement de traitement difficile à encadrer et
avec régulièrement le recours à des traitements opiacés [Leu-Semenescu S et al 2018].
L’identification d’un traitement adjuvant efficace pour les patients symptomatiques malgré un
traitement adapté permettrait de limiter les posologies des traitements de fond et de réduire ainsi la
survenue d’effets indésirables et de syndrome d’augmentation.
La physiopathologie du syndrome des jambes sans repos demeure imparfaitement élucidée.
L’hypothèse d’une dysfonction des systèmes dopaminergique est soutenue par quelques travaux
[Kumru H et al 2016]. Une activation anormale des aires sensorimotrices et limbiques est également
évoquée dans d’autres études, suggérant un dysfonctionnement des systèmes glutamatergiques
[Massey TH and Robertson NP, 2020 ; Trenkwalder C et al. 2018]. Des dysfonctionnements
spécifiques du système sympatho-vagal ont été décrits chez les patients souffrant du SJSR [Thireau J
et al 2017].
La stimulation du nerf vague (SNV) agit par une modulation de l’activation cérébrale via les noyaux
monoaminergiques du tronc cérébral, avec un effet sur les réseaux GABA, serotoninergique et
dopaminergique [Frangos et al 2015]. Elle est utilisée avec des résultats très intéressants dans le
traitement de l’épilepsie, de la dépression, des douleurs chroniques et des maladies inflammatoires
[Spindler P et al, 2019]. Les nouveaux antiépileptiques ont démontré leur efficacité dans le
traitement du syndrome des jambes sans repos et devant l’effet anticonvulsif de la SNV un possible
effet positif sur le syndrome des jambes sans repos est à rechercher. Un seul cas de traitement par
stimulation du nerf vagal a été rapporté par Merkl (2007) chez une patiente atteinte de dépression et
de syndrome des jambes sans repos, traité par duloxétine avec une diminution de l’IRLSS de 19 à 8 et
des mouvements périodiques nocturnes sur polysomnographie de 19.7 à16.9 par heure du sommeil.
Notre expérience de quelques cas à l’hôpital Raymond Poincaré a été positive sur un cas sur les deux
qui ont terminé les 8 séances avec un bénéfice très net (baisse de l’IRLS de 29 à 18 accompagné
d’une diminution de la posologie du Sifrol de 0.26 + 1⁄2 0.18 mg à 0.18 mg avec un effet toujours
présent à un an. Aucune étude de la SNV chez les patients atteints de syndrome des jambes sans
repos n’est en cours à notre connaissance(clinicaltrials.gov). Si un traitement par SNV dans cette
étude pilote s’avère positif une étude randomisé sera nécessaire afin de confirmer son bénéfice à
court et long terme.
Methodologie : Etude prospective en ouvert, évaluant l’efficacité de la SNV chez 15 patients adultes
(>18 ans) atteints d’un SJSR sévère (IRLS >20) malgré un traitement optimal, sans carence martiale
associée et sans syndrome d’augmentation (tel que défini par les critères de la IRLSS (2007)).
Intervention : Une séance de SNV par semaine pendant 8 semaines, en milieu hospitalier.
Mesures : IRLSS : international restless legs rating score, échelles visuo-analogiques de sévérité de
symptômes, Hospital Anxiété and dépression rating scale (HAD), échelle de Leeds, qualité de vie
mesuré par la RLS QOL, et questionnaire spécifique sur l’impact des impatiences sur le sommeil:
(horaire début et fin, HC et HL, et les éveils nocturnes avec impatiences moyenne par nuit), agenda
du sommeil et une actimétrie avant et après l’étude.
Un bilan sanguin pour évaluer la ferritinémie
Objectif principal évaluer l’efficacité de la SNV sur la diminution de la sévérité du SJSR (évaluée par le
score IRLSS) chez des patients en échec thérapeutique
Critère d’évaluation principal : IRLSS score
Objectifs secondaires : efficacité du traitement sur les symptômes, sur le sommeil, sur les troubles
d’humeur et la qualité de vie avant et après les séances de SNV
Critères d’évaluation secondaires efficacité du traitement sur les symptômes (VAS symptômes,
questionnaire symptômes, consommation de médicaments : agonistes dopaminergiques, alpha-2-
delta ligands et antalgiques) sur le sommeil (VAS qualité du sommeil, échelle de Leeds, agenda du
sommeil et actimétrie avec temps du sommeil estimé + fragmentation index), qualité de vie (RLS
QOL) et troubles d’humeur (l’HAD).
Population de l’étude : 15 patients adultes (18-80 ans) atteints d’un syndrome des jambes sans repos
sévère (IRLS >20) et idiopathique malgré un traitement optimale, sans carence martiale et sans
syndrome d’augmentation (tel que défini par les critères de la IRLSS (2007)). Les critères d’exclusion
sont : absence de couverture par un régime de sécurité sociale, grossesse et allaitement, trouble
psychiatrique connu, traitement susceptible d’aggraver un syndrome des jambes sans repos
(antidépresseurs, antihistaminiques...).
Déroulé de l’étude
Une visite de screening avec information de l’étude et recueil du consentement écrit sera suivie par
le remplissage des échelles, un examen clinique et une prise de sang pour évaluer la ferritinémie. Un
agenda et une actimétrie seront fournis pour un remplissage pendant 7-14 jours. Les séances de SNV
auront lieux de façon hebdomadaire pendant 8 semaines. A la dernière séance le patient complètera
de nouveaux les échelles et se verra remettre un nouvel agenda ainsi qu’un actimètre, qui sera rendu
à la fin de l’étude (visite de suivi à 1 mois).
Etude Pilote en Ouvert Evaluant l’Efficacité de la Stimulation non invasive
du Nerf Vague
La stimulation non invasive du nerf vague (SNV) permet une modulation des noyaux mono-
aminergiques du tronc cérébral via ses projections centrales, notamment sur les noyaux
cholinergiques, dopaminergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques [Frangos et al 2015 ; Jacob
SN and Nienborg H, 2018] qui sont potentiellement impliqués dans la physiopathologie du SJSR et la
dépression [Thireau J et al 2017 ; Kumru H et al 2016]. Dans cette étude pilote, nous émettons
l’hypothèse qu’un traitement adjuvant par SNV pourrait être bénéfique sur les symptomes des
patients souffrant de SJSR sévère pharmaco-résistants. L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité de
la SNV sur la diminution de la sévérité du SJSR (évaluée par le score IRLSS) chez des patients atteints
d’un SJSR sévère (IRLS >20) en échec thérapeutique. Les patients bénéficieront de séances de SNV à
raison d’une séance par semaine pendant 8 semaines. Une réduction significative du score IRLSS sera
le critère de jugement principal de l’étude. Nous évaluerons également entre autres, les scores
d’anxiété et dépression (HAD) et de la qualité de vie.
Originalité et caractère innovant :
La stimulation du nerf vague (SNV) est un traitement innovant qui n’a pas encore été étudié chez les
patients atteints d’un syndrome des jambes sans repos. Bien que la littérature disponible soit très
limitée, une étude de cas a rapporté l’efficacité de cette technique chez un patient présentant un
SJSR et une dépression comorbide [Merkl A et al 2007]. Des dysfonctionnements spécifiques du
système sympatho-vagale ont été décrits chez les patients souffrant du SJSR [Thireau J et al 2017]. Le
nerf vague dispose de projections centrales capables de moduler le fonctionnement des principaux
noyaux des systèmes monoaminergiques cérébraux : dopaminergiques, serotoninergiques,
noradrénergiques et cholinergique [Frangos et al 2015 ; Jacob SN and Nienborg H, 2018]. De manière
empirique, nous avons proposé ce traitement à une patiente en échec des thérapeutiques
habituelles avec une amélioration clinique permettant une diminution du traitement par agoniste
dopaminergique chez cette patiente. Aucune étude de la SNV chez les patients atteints de syndrome
des jambes sans repos n’est actuellement en cours à notre connaissance (clinicaltrials.gov).
Description du projet scientifique
Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est une pathologie fréquente (environ 3.9% à 14.3% de la
population générale), responsable d’une altération de la qualité du sommeil, la qualité de vie et de
troubles anxio-dépressifs [Ohayon 2012]. Le diagnostic est clinique et repose sur les critères
identifiés par l’ICSD3 : la présence de sensations agaçantes dans les jambes et parfois dans les bras
qui sont aggravées par l’immobilité, soulagées par les mouvements et ont un profil circadien avec
une aggravation le soir. La gravité du syndrome des jambes sans repos est évaluée par le score sur
l’IRLSSS : un score >20 est considéré sévère [Allen RP et al 2014]. En l’absence de carence martial un
traitement par agoniste dopaminergique peut être proposé en première ligne. En deuxième
intention, un traitement par alpha-2-delta ligands ou opiacé peut être proposé [Chenini et al 2018].
Malgré les différentes options thérapeutiques disponibles, le traitement médical n’est pas toujours
complètement efficace avec la persistance de symptômes malgré une posologie maximale [Massey
TH and Robertson NP 2020]. L’utilisation de posologie maximale d’agonistes dopaminergiques de
demi-vie courte expose par ailleurs au risque de développer un syndrome d’augmentation (7% par an
avec 70 – 80% à 10 ans) qui nécessite souvent un changement de traitement difficile à encadrer et
avec régulièrement le recours à des traitements opiacés [Leu-Semenescu S et al 2018].
L’identification d’un traitement adjuvant efficace pour les patients symptomatiques malgré un
traitement adapté permettrait de limiter les posologies des traitements de fond et de réduire ainsi la
survenue d’effets indésirables et de syndrome d’augmentation.
La physiopathologie du syndrome des jambes sans repos demeure imparfaitement élucidée.
L’hypothèse d’une dysfonction des systèmes dopaminergique est soutenue par quelques travaux
[Kumru H et al 2016]. Une activation anormale des aires sensorimotrices et limbiques est également
évoquée dans d’autres études, suggérant un dysfonctionnement des systèmes glutamatergiques
[Massey TH and Robertson NP, 2020 ; Trenkwalder C et al. 2018]. Des dysfonctionnements
spécifiques du système sympatho-vagal ont été décrits chez les patients souffrant du SJSR [Thireau J
et al 2017].
La stimulation du nerf vague (SNV) agit par une modulation de l’activation cérébrale via les noyaux
monoaminergiques du tronc cérébral, avec un effet sur les réseaux GABA, serotoninergique et
dopaminergique [Frangos et al 2015]. Elle est utilisée avec des résultats très intéressants dans le
traitement de l’épilepsie, de la dépression, des douleurs chroniques et des maladies inflammatoires
[Spindler P et al, 2019]. Les nouveaux antiépileptiques ont démontré leur efficacité dans le
traitement du syndrome des jambes sans repos et devant l’effet anticonvulsif de la SNV un possible
effet positif sur le syndrome des jambes sans repos est à rechercher. Un seul cas de traitement par
stimulation du nerf vagal a été rapporté par Merkl (2007) chez une patiente atteinte de dépression et
de syndrome des jambes sans repos, traité par duloxétine avec une diminution de l’IRLSS de 19 à 8 et
des mouvements périodiques nocturnes sur polysomnographie de 19.7 à16.9 par heure du sommeil.
Notre expérience de quelques cas à l’hôpital Raymond Poincaré a été positive sur un cas sur les deux
qui ont terminé les 8 séances avec un bénéfice très net (baisse de l’IRLS de 29 à 18 accompagné
d’une diminution de la posologie du Sifrol de 0.26 + 1⁄2 0.18 mg à 0.18 mg avec un effet toujours
présent à un an. Aucune étude de la SNV chez les patients atteints de syndrome des jambes sans
repos n’est en cours à notre connaissance(clinicaltrials.gov). Si un traitement par SNV dans cette
étude pilote s’avère positif une étude randomisé sera nécessaire afin de confirmer son bénéfice à
court et long terme.
Methodologie : Etude prospective en ouvert, évaluant l’efficacité de la SNV chez 15 patients adultes
(>18 ans) atteints d’un SJSR sévère (IRLS >20) malgré un traitement optimal, sans carence martiale
associée et sans syndrome d’augmentation (tel que défini par les critères de la IRLSS (2007)).
Intervention : Une séance de SNV par semaine pendant 8 semaines, en milieu hospitalier.
Mesures : IRLSS : international restless legs rating score, échelles visuo-analogiques de sévérité de
symptômes, Hospital Anxiété and dépression rating scale (HAD), échelle de Leeds, qualité de vie
mesuré par la RLS QOL, et questionnaire spécifique sur l’impact des impatiences sur le sommeil:
(horaire début et fin, HC et HL, et les éveils nocturnes avec impatiences moyenne par nuit), agenda
du sommeil et une actimétrie avant et après l’étude.
Un bilan sanguin pour évaluer la ferritinémie
Objectif principal évaluer l’efficacité de la SNV sur la diminution de la sévérité du SJSR (évaluée par le
score IRLSS) chez des patients en échec thérapeutique
Critère d’évaluation principal : IRLSS score
Objectifs secondaires : efficacité du traitement sur les symptômes, sur le sommeil, sur les troubles
d’humeur et la qualité de vie avant et après les séances de SNV
Critères d’évaluation secondaires efficacité du traitement sur les symptômes (VAS symptômes,
questionnaire symptômes, consommation de médicaments : agonistes dopaminergiques, alpha-2-
delta ligands et antalgiques) sur le sommeil (VAS qualité du sommeil, échelle de Leeds, agenda du
sommeil et actimétrie avec temps du sommeil estimé + fragmentation index), qualité de vie (RLS
QOL) et troubles d’humeur (l’HAD).
Population de l’étude : 15 patients adultes (18-80 ans) atteints d’un syndrome des jambes sans repos
sévère (IRLS >20) et idiopathique malgré un traitement optimale, sans carence martiale et sans
syndrome d’augmentation (tel que défini par les critères de la IRLSS (2007)). Les critères d’exclusion
sont : absence de couverture par un régime de sécurité sociale, grossesse et allaitement, trouble
psychiatrique connu, traitement susceptible d’aggraver un syndrome des jambes sans repos
(antidépresseurs, antihistaminiques...).
Déroulé de l’étude
Une visite de screening avec information de l’étude et recueil du consentement écrit sera suivie par
le remplissage des échelles, un examen clinique et une prise de sang pour évaluer la ferritinémie. Un
agenda et une actimétrie seront fournis pour un remplissage pendant 7-14 jours. Les séances de SNV
auront lieux de façon hebdomadaire pendant 8 semaines. A la dernière séance le patient complètera
de nouveaux les échelles et se verra remettre un nouvel agenda ainsi qu’un actimètre, qui sera rendu
à la fin de l’étude (visite de suivi à 1 mois).